吴一龙: 正努力查找肺癌罕见驱动基因, 其中八个已有药物

虽然在全球范围内，乳腺癌的发病率业已超过了肺癌成为第一顺位的高发肿瘤。但在我国，肺癌仍然是稳居发病率、死亡率第一的头号“癌王”。根据国家癌症中心的监测数据显示，在我国每年新发的400万癌症患者中，新发肺癌数占比1/5。也正是基于肺癌在全球范围内对人类健康带来的巨大伤害，每年的11月都被确定为肺癌关注月，11月17日更是被确定为国际肺癌日。

与肺癌相关的临床进展，也总是备受关注。中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席、中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员、广东省人民医院终身主任吴一龙教授在接受南都采访时表示：“经过我们医学界20多年的努力和基因测序技术不断进步，精准靶向治疗得到了快速发展，患者生存率大大提高。越来越多的与肺癌密切相关的靶点、罕见靶点被发现，并在临床上找到解决方案。通过类似集腋成裘似的努力，我们很有信心到2030年将肺癌五年生存率再提高15%以上，将肺癌变成一种可防可治的慢性病。”

肺癌按照组织病理学特点可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%至85%，小细胞肺癌则占15%左右。吴一龙教授指出：“我们过去熟悉的药物治疗方式只有化疗，而今天我们有靶向治疗、免疫治疗，这些治疗手段的出现深刻改变了整个癌症的治疗格局，尤其靶向治疗的出现开创了精准治疗新纪元。”靶向治疗是指针对已经明确的致癌位点，使用不同的靶向药物来阻断癌细胞的信号传导，阻碍癌细胞生长，其全身副反应小，作用精准、效果优越。随着分子靶向治疗研究的不断进展，越来越多的靶点如EGFR、ALK、ROS1、Her-2等逐渐被发现，而这些靶点相对应的靶向新药物也为患者的治疗带来更多、更好的获益。

以EGFR基因突变为例，我国在2015年批准了相关靶向药物作为一线治疗方案，与之相关的肺癌患者生存期越来越长、生活质量大为改观。再以ALK基因驱动的肺癌患者为例，目前在对应使用靶向药物后，患者的中位生存期往往可以达到70-80个月。以靶向药物为代表的个体化精准治疗时代，已经改变原来肺癌患者生存期短、生活质量差的临床治疗局面。

吴一龙表示，EGFR突变也好、ALK突变也罢，虽然其在肺癌患者中的比例很高，但总还是有其他并不常见甚至罕见基因驱动形成的肺癌。这些患者怎么办？就被摒弃在个体化精准治疗之外？

相较于常见靶点，一些肺癌罕见靶点的发病率较低并且很难在临床中被发现，即使有患者被及时诊断，也缺乏有效诊疗方法和对应的靶向药物进行治疗，针对罕见靶点的肺癌诊疗存在大片空白。吴一龙所在的团队也一直在致力于肺癌罕见基因的临床研究。

“肺癌发展到今天，除了我们在不断的关注、促进大众化靶点的研究之外，我们也把眼光关注在少见靶点、罕见靶点，使肺癌的整体生存更进一步。”吴一龙教授介绍，MET是近两年发展迅速且十分重要的治疗靶点之一，在中国100个肺癌患者中仅有1到2位患者带有这种靶点，这部分患者预后差、对现有的标准治疗不敏感，迫切需要更多创新有效的治疗药物来延长生存时间。

深入研究罕见靶点

七成肺腺癌患者能够明显获益

针对肺癌这样的高发病率、高死亡率的恶性肿瘤，仅仅抓住常见驱动基因的研究开发和临床应用肯定是不够得，对于那些因不常见靶点甚至罕见靶点导致的肺癌，也需要不断开发全新的临床方案。“一个一个的解决具体问题，不放过每一个1%，然后将肺癌的总体生存期、生存质量给与整体提升”。

随着精准诊疗的不断发展和中国原研创新好药加速进入临床应用，罕见靶点患者迎来新的治疗选择。在广东省人民医院肺癌研究所中，目前已经发现了8种罕见的肺癌驱动基因，并有了行之有效的解决方案。另外还有两个肺癌相关罕见靶点已经在深入研究，相关解决方案也正在酝酿和完善。目前，团队成员还在就那些驱动基因占比约1‰的更罕见靶点加以研究。“在肺腺癌里现在约有70%的患者是可以找到驱动靶点的，腺癌大概占肺癌总数的40-50%，两者折算后真正受益的人群是非常庞大的。”

吴一龙表示，以MET罕见靶点治疗为例，相对于传统的化疗方案，采用靶向治疗使临床疗效得到极大提升，无进展生存时间显著延长，这也体现了非小细胞肺癌精准治疗领域取得的巨大进步。

“高选择性MET抑制剂的出现使我们现在的治疗水平达到了与第一代EGFR突变的同等水平，患者疾病进展的时间降低了40-55%以上，中位生存时间也远远超过一年。”而MET抑制剂的研发也是中国罕见靶点创新药的重要成果，当前，国产创新药正迎来加速时代。吴一龙介绍，“中国的创新药物研究和发展其实历史是很短的，我们真正能够做到创新更多是从2017年开始，经过多方的努力，现在国产创新药像井喷一样在中国遍地开花。”罕见靶点创新药的出现尤其具有里程碑式的重要意义，不仅丰富了罕见突变患者的治疗选择，让小众患者自此摆脱无药可医的困境，获得更高的治疗可及性和更优的生存质量，也为临床医生提供了更多帮助患者战胜病魔的武器和新的诊疗方案，为国产罕靶创新药的本土研发积累了宝贵的经验，进而全面提升中国肺癌的诊疗水平与疗效。

对于2030年将肺癌五年生存率提高15%以上的这一目标，吴一龙信心充足。“一方面，我们没有在晚期病人里兜圈子，而是推动肺癌研究往早期发现方向走，譬如早筛早诊和围术期治疗；另一方面，我们在中期、晚期探索更多有效的治疗措施，不单是药物治疗，还有多学科诊断、精准治疗和规范化治疗等，如果地级市以及县级市能够做到与一线城市水平相当的规范化诊疗，那我们整体的患者生存率自然而然就提高了！”

多个基因驱动型肺癌

将有多个靶点来同步干预

在已知的肺癌中，除了单一驱动基因导致，也可能同时有两个驱动基因在共同作用，尤其是在使用靶向药物耐药的患者群中，类似案例并不鲜见。

吴一龙表示，在广东省人民医院肿瘤中心、广东省肺癌研究所收治的EGFR基因突变型肺癌患者中，就经常发现同时有MET突变的患者。这一类患者单独采用单一靶向药物（针对EGFR突变的1-3代药物）治疗效果很糟糕。随着医学领域对MET靶点认识的深入，MET靶向治疗不断取得突破。基础研究和新药研发上的突破，为临床上的双靶治疗（同时针对EGFR突变、MET突变两个靶点）进行治疗成为可能，双靶联合治疗方案可能是此类患者的今后一线治疗优选方案。随着精准医学尤其是精准诊断、靶向性药物开发的与时俱进，从诊断双驱动基因共存型肺癌到临床上应用双靶治疗都是可以实现的。

采写：南都记者王道斌